Rendesivir associado a redução na taxa de mortalidade em pacientes hospitalizados com COVID-19 em três análises retrospectivas de estudo de mundo real

A Gilead Sciences, Inc. (Nasdaq: GILD) anunciou hoje dados positivos de três estudos retrospectivos de tratamento em mundo real de pacientes hospitalizados com COVID-19, acrescentando ao corpo de dados de mortalidade e alta hospitalar para pacientes tratados com rendesivir. Apresentadas no World Microbe Forum (WMF) nessa semana, todas as três análises de mundo real observaram que, nas populações de pacientes gerais, os pacientes que receberam tratamento com rendesivir tiveram um risco significativamente menor de mortalidade em comparação com os controles correspondentes. Uma redução na mortalidade foi observada ao longo de um espectro de necessidades de oxigênio no período basal. Os resultados foram observados de forma consistente em diferentes períodos no decorrer da pandemia e geograficamente. Dois dos estudos também observaram que pacientes que receberam rendesivir tiveram uma probabilidade significativamente aumentada de alta hospitalar até o dia 28.

As três análises de dados de mundo real apresentadas no WMF incluem 98.654 pacientes hospitalizados com COVID-19. Dois estudos retrospectivos observaram tendências de tratamento e resultados nos EUA a partir dos bancos de dados HealthVerity e Premier Healthcare. Uma terceira análise comparou resultados clínicos em pacientes que receberam um curso de tratamento de 10 dias de rendesivir na fase de extensão do estudo global e aberto SIMPLE-Severe com pacientes que receberam o tratamento de referência em um estudo de coortes longitudinal e retrospectivo de mundo real. Todas as três análises utilizaram desfechos pré-especificados e metodologias de melhor prática, incluindo abordagens de correspondência e ponderação robustas, análises de sensibilidade, e foram conduzidas em colaboração com especialistas independentes em pesquisa de eficiência comparativa de mundo real. As análises de evidências do mundo real (Real-World Evidence – RWE) de rendesivir de outras fontes estão em andamento e podem variar em seus resultados ou conclusões.

No estudo clínico duplo-cego, controlado por placebo (ACTT-1) de pacientes hospitalizados com COVID-19 houve uma tendência em relação à mortalidade reduzida no Dia 29 (11% versus 15%, HR: 0,73, IC de 95%: 0,52 a 1,03) em pacientes tratados com rendesivir (n=541) em comparação com placebo (n=521) na população do estudo geral; esse resultado não foi estatisticamente significativo. Dada a faixa da gravidade da doença na população do estudo geral, uma análise post hoc sem ajuste para testes múltiplos foi conduzida para determinar se houve diferenças na mortalidade com base no estado clínico basal dos pacientes. Nessa análise, pacientes com necessidade de oxigênio de baixo fluxo no período basal que receberam rendesivir atingiram uma redução estatisticamente significativa de 70% na mortalidade no Dia 29 (4% versus 13%; HR: 0,30, IC de 95%: 0,14 a 0,64). A diferença na mortalidade nos outros subgrupos com base no estado clínico basal não foi estatisticamente significativa. O efeito na mortalidade observado em outros estudos publicados variou, tanto em resultado quanto em método de análise.

“Estudos clínicos nos ajudam a compreender o perfil de eficácia e segurança de um tratamento, mas seu tamanho pode limitar a capacidade de avaliar todos os possíveis aspectos do efeito de um tratamento devido às baixas taxas de eventos nos estudos. Conjuntos grandes de dados de mundo real com tamanhos de amostra maiores e metodologias robustas podem ser úteis para avaliar os efeitos do tratamento na população de pacientes geral e em subconjuntos clinicamente relevantes de pacientes”, disse Robert L. Gottlieb, MD, PhD, Cardiologista na Baylor University Medical Center e Baylor Scott & White Research Institute. “Essas análises de mundo real fornecem aos médicos dados adicionais sobre a eficácia do rendesivir em pacientes hospitalizados com COVID-19, incluindo seu efeito na mortalidade e probabilidade de alta hospitalar”.

Embora estudos clínicos randomizados (RCTs) permaneçam sendo a melhor ferramenta para avaliar a eficácia e a segurança de um medicamento, a evidência de “mundo real” (RWE) fornece dados importantes sobre o uso de um tratamento na prática clínica que podem complementar os dados de RCTs. Esses estudos assumem uma importância incremental maior em uma pandemia na qual o manejo clínico de uma doença continua a evoluir e pode ultrapassar o início de novos estudos clínicos, e na qual os trabalhadores da saúde de linha de frente estão ansiosos por RWE para guiar e reforçar as decisões de tratamento em tempo real. Estudos de mundo real devem ser interpretados com base no tipo e tamanho dos conjuntos de dados fonte e metodologias usadas para mitigar o possível elemento de confusão ou viés. A RWE deve ser considerada cuidadosamente no contexto de todos os dados disponíveis.

Nos Estados Unidos, rendesivir é indicado para pacientes adultos e pediátricos (12 anos de idade ou mais e pesando pelo menos 40 kg) para o tratamento de COVID-19 que requer hospitalização. Rendesivir é contraindicado para pacientes que são alérgicos a qualquer um de seus componentes; veja abaixo outras Informações de Segurança Importantes para rendesivir.

Análise Aetion e HealthVerity (iPoster #WMF21-2970)

Essa análise comparativa e retrospectiva de mundo real de dados de solicitações nos EUA do HealthVerity, realizada em colaboração com a Aetion, avaliou a mortalidade e a probabilidade de alta de pacientes hospitalizados com COVID-19 que foram tratados com rendesivir (n=24.856) versus controles correspondentes (n=24.856) entre 1 de maio de 2020 e 3 de maio de 2021. Os controles foram pareados 1:1 a pacientes tratados com rendesivir utilizando a amostragem por conjunto de risco na data de internação, número de dias desde a internação até o início de uso do rendesivir, idade, sexo, necessidade de suporte com oxigênio basal e uso de corticoides. Uma correspondência de escore de propensão 1:1 foi aplicada para estabelecer os grupos comparáveis com base nas características clínicas basais e demográficas, comorbidades e medicações concomitantes. O desfecho primário foi o tempo até o óbito.

Essa análise constatou que na população geral os pacientes que receberam rendesivir tiveram um risco de mortalidade estatisticamente significativo 23% menor em comparação com os controles (HR: 0,77, IC de 95%: 0,73 a 0,81), independentemente da necessidade de oxigênio basal. Em geral, uma probabilidade significativamente maior de alta até o Dia 28 foi observada em pacientes que concluíram um curso completo de cinco dias de rendesivir em comparação com controles (HR: 1,19, IC de 95%: 1,14 a 1,25); esse resultado foi mais acentuado em pacientes com menor necessidade de oxigênio no período basal.

Análise da Premier (iPoster #WMF21-2507)

Essa análise comparativa e retrospectiva de mundo real de dados do Premier Healthcare Database avaliou a mortalidade em pacientes hospitalizados que foram tratados com rendesivir (n=28.855) versus pacientes pareados que não foram tratados com rendesivir (n=16.687) entre agosto e novembro de 2020. A análise incluiu pacientes adultos hospitalizados que foram tratados com rendesivir dentro dos primeiros dois dias de hospitalização com aqueles não tratados com rendesivir durante sua hospitalização. Os pacientes foram pareados no nível basal de oxigenação, hospital, dentro de um período de internação hospitalar de dois meses, e todos permaneceram no hospital por no mínimo três dias após iniciar o tratamento. O desfecho primário foi o tempo até o óbito.

Nessa análise, os pacientes em geral que foram tratados com rendesivir tiveram um risco significativamente menor de mortalidade tanto no dia 14 (HR: 0,76, IC de 95%: 0,70 a 0,83, p<0,0001) quanto no dia 28 (HR: 0,89, IC de 95%: 0,82 a 0,96, p=0,003) em comparação com pacientes que não receberam rendesivir. Pacientes que foram tratados com rendesivir e não receberam oxigênio (HR: 0,69, IC de 95%: 0,57 a 0,83, p<0,001), oxigênio de baixo fluxo (HR: 0,68, IC de 95%: 0,60 a 0,77, p<0,0001) ou ventilação mecânica invasiva/ECMO (HR: 0,70, IC de 95%: 0,58 a 0,84, p=0,0001) no período basal e que foram tratados com rendesivir tiveram um risco significativamente menor de mortalidade em 14 dias. Uma redução significativa na mortalidade também foi observada em 28 dias para esses mesmos grupos de pacientes, sem oxigênio (HR: 0,80, CI de 95%: 0,68 a 0,94, p=0,007), oxigênio de baixo fluxo (HR: 0,77, IC de 95%: 0,68 a 0,86, p<0,0001) ou ventilação mecânica invasiva/ECMO (HR: 0,81, IC de 95%: 0,69 a 0,94, p=0,007). Pacientes com oxigênio de alto fluxo no período basal que receberam rendesivir também tiveram mortalidade significativamente menor em 14 dias (HR: 0,81, IC de 95%: 0,70 a 0,93, p=0,0043); em 28 dias, a diferença na mortalidade em pacientes que receberam oxigênio de alto fluxo no período basal não foi estatisticamente significativa (HR: 0,97, IC de 95%: 0,84 a 1,11, p=0,646).

Análise do SIMPLE-Severe (iPoster #WMF21-2969)

O estudo SIMPLE-Severe foi um estudo de Fase 3, randomizado, aberto e multicêntrico em pacientes adultos hospitalizados com COVID-19 grave (saturação de oxigênio de > 94% em ar ambiente, ou recebendo oxigênio complementar e evidência radiológica de pneumonia); esses resultados foram apresentados anteriormente. Como o objetivo primário do estudo foi avaliar durações de dosagem de 5 dias e 10 dias de rendesivir, a fase inicial do estudo não incluiu um braço com padrão de tratamento comparador. A análise retrospectiva de mundo real apresentada no WMF comparou resultados de mortalidade de pacientes hospitalizados com COVID-19 que receberam rendesivir na fase de extensão aberta do estudo SIMPLE-Severe (n=1.974) versus pacientes ponderados por escore de propensão de um estudo de coorte longitudinal e retrospectivo de mundo real de pacientes hospitalizados com COVID-19 que não foram tratados com rendesivir (n=1.426). A ponderação pelo escore de propensão foi usada para garantir características demográficas, de região, clínicas, medicações concomitantes e comorbidades basais consistentes. O desfecho primário foi o tempo até o óbito por todas as causas.

Essa análise constatou que na população geral, o tratamento com rendesivir foi associado a um risco de mortalidade estatisticamente significativo 54% menor em 28 dias versus aqueles não tratados com rendesivir, independentemente da necessidade de oxigênio basal de um paciente (HR: 0,46, IC de 95%: 0,39 a 0,54, p<0,001). Pacientes que concluíram um curso completo de 10 dias de rendesivir tiveram um tempo significativamente menor até a alta dentro de 28 dias em comparação com aqueles que não receberam rendesivir (HR: 1,64, IC de 95%: 1,43 a 1,87, p<0,001); o resultado para tempo até a alta não foi significativo para pacientes que receberam ventilação mecânica invasiva ou ECMO no período basal (HR: 0,92, IC de 95%: 0,62 a 1,36, p=0,68).

ACTT-1

o estudo clínico de Fase 3, global, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo ACTT-1 (NTC04280705) patrocinado pelo National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) dos EUA avaliou a eficácia e segurança de um curso de tratamento de 10 dias de rendesivir versus placebo em 1.063 pacientes adultos hospitalizados com COVID-19 leve, moderada ou grave que também estavam sendo tratados com o tratamento de referência. A medida de resultado primário foi o tempo até a recuperação dentro de 29 dias após a randomização; a mortalidade geral foi um desfecho secundário pré-especificado. Os resultados do estudo e os dados de mortalidade adicionais de uma análise post hoc foram publicados no New England Journal of Medicine em 8 de outubro de 2020. Esses resultados foram apresentados anteriormente.

Informações Importantes de Segurança para Veklury

Contraindicação

Este medicamento é contraindicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados no item Composição da bula aprovada do produto.

Advertências e precauções

Foram observadas reações de hipersensibilidade, incluindo reações relacionadas à infusão e reações anafiláticas, durante e após a administração de rendesivir. Caso ocorram sinais e sintomas de uma reação de hipersensibilidade clinicamente significativa, descontinue imediatamente a administração de rendesivir e inicie o tratamento apropriado. Foram observadas elevações das transaminases nos ensaios clínicos com rendesivir, incluindo em voluntários saudáveis e pacientes com COVID 19. Veklury^® deve ser utilizado em pacientes com insuficiência hepática apenas se o potencial benefício superar o potencial risco. Em estudos em animais com ratos e macacos, foi observada toxicidade renal grave. A relevância para os seres humanos não pode ser excluída. A TFGe deve ser determinada em todos os pacientes antes de se iniciar o tratamento com Veklury^® e enquanto estiverem utilizando o rendesivir, conforme clinicamente apropriado. Veklury^® contém éter sulfobutílico sódico betaciclodextrina, que é eliminado por via renal e se acumula em pacientes com função renal diminuída, o que poderá potencialmente afetar de forma adversa a função renal.  Veklury^® não deve ser administrado em pacientes com TFGe < 30 ml/min. Não é recomendada a coadministração de rendesivir e fosfato de cloroquina ou sulfato de hidroxicloroquina com base em dados in vitro que demonstram um efeito antagonista da cloroquina na ativação metabólica intracelular e na atividade antiviral de rendesivir. Os efeitos de Veklury® sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

Reações adversas

As reações adversas muito frequentes (≥ 1/10): aumento das transaminases. Reações adversas frequentes (≥ 1/100 a < 1/10): cefaleia, náuseas, erupção cutânea. Raros (≥1/10.000, <1/1.000): hipersensibilidade, reação relacionada com a infusão.

Interações medicamentosas

Não foram realizados estudos clínicos de interação com rendesivir. O potencial global de interações é atualmente desconhecido; os pacientes devem permanecer sob observação atenta durante os dias de administração de rendesivir. Devido ao antagonismo observado in vitro, a utilização concomitante de rendesivir com fosfato de cloroquina ou sulfato de hidroxicloroquina não é recomendada. Os inibidores potentes podem resultar numa maior exposição a rendesivir. A utilização de indutores potentes (p. ex. rifampicina) pode diminuir a concentração plasmática de rendesivir e não é recomendada. A coadministração de rendesivir com substratos de CYP1A2 ou CYP3A4 com um índice terapêutico estreito pode levar à perda da sua eficácia. A dexametasona é um substrato de CYP3A4 e, embora rendesivir iniba CYP3A4, devido à rápida depuração de rendesivir após a administração IV, não é provável que rendesivir tenha um efeito significativo na exposição a dexametasona.

Posologia

A dose recomendada de Veklury^® em pacientes com idade igual ou superior a 12 anos e que pesam, pelo menos, 40 kg é: Dia 1 – uma dose única de 200 mg de rendesivir, administrada por infusão intravenosa. Dia 2 e seguintes – 100 mg, uma vez por dia, administrada por infusão intravenosa. A duração total do tratamento deve ser de, pelo menos, 5 dias e não deve ser superior a 10 dias.

Gravidez e lactação

Gravidez – Categoria B- Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Desconhece-se se rendesivir é excretado no leite humano, ou quais os efeitos no lactente, ou os efeitos na produção de leite.

Indicação do rendesivir no Brasil

Veklury^® é indicado para o tratamento da doença causada pelo coronavírus de 2019 (COVID 19) em adultos e adolescentes (com idade igual ou superior a 12 anos e com peso corporal de, pelo menos, 40 kg) com pneumonia que requerem administração suplementar de oxigênio (oxigênio de baixo ou alto fluxo, ou outra ventilação não invasiva no início do tratamento).